重磅新药全球撤市,像魏则西一样的软组织肉瘤

2019-05-18 16:56

青年魏则西因软组织肉瘤生命被永远定格在了2016年4月12日。而江苏省连云港市的修毅(化名)因同样的疾病依然被困在原地:治疗软组织肉瘤的药物依然停滞在几十年前。

礼来旗下一款名为奥拉单抗的新药,曾被认为是40年来首个能解软组织肉瘤之困的新药。由于无法确认该药物能够延长生存期,近日美国礼来公司官网宣布推进奥拉单抗的全球撤市工作。

中国每年新诊断3万多名软组织肉瘤患者,在经历了最初的期待之后,又跌入了无药可医的绝望之中。

复旦大学附属肿瘤医院每年接诊近千例软组织肿瘤手术患者。健康时报资料图,复旦大学附属肿瘤医院王懿辉摄

一则通告

救命的希望断了

“就是又少了点儿希望”,提及奥拉单抗撤市,修毅倍感无奈。自2016年奥拉单抗在美国、欧盟上市以来,尽快把国外的奥拉单抗进入中国市场,是修毅口中“难有的一条生路”。

修毅是一名软组织肉瘤患者,确诊患病时,年仅27岁。2015年4月份,应聘事业单位入围,正当修毅和家人沉浸在喜悦中时,恶魔已经悄悄来临。在一次入职体检时被确诊患上了恶性软组织肉瘤晚期(两年后在上海肿瘤医院穿刺才确认最终的病理类型为滑膜肉瘤)。

软组织肉瘤,有双重的身份。既是一种癌症,又是一种罕见疾病,按照国家药监局药品审评中心的数据,发病率为2.63/10万。也就是说,每十万人之中,只有不到三人有发病的概率。

“医生说这是一种恶性程度很高的软组织肉瘤,却不明发病原因,是一种罕见的疾病”。修毅说,只知道发病时,就已经转移到了肺部,目前已经转移到肋骨,止痛药已经无法止住剧烈的疼痛,只能卧床。

北京、上海、连云港来回奔波之后,修毅才知道,近几十年来,都没有能够明显改善软组织肉瘤患者生存期的药物获批上市。“我从未放弃寻找新的治疗方法,例如新药试验组,申请PD-1抑制剂的试验组,或其他招募项目,都没有符合条件的”。

在修毅查出此病的几乎同一时间,礼来在美国招募了148个未经治疗的晚期软组织肉瘤患者做奥拉单抗的二期临床试验,结果显示奥拉单抗的加入,让晚期软组织肉瘤患者总生存期延长了11.8个月,其研究成果发表在国际权威学术期刊《柳叶刀》上。

也正是凭借这个临床试验,2016年,让美国和欧盟以“加速批准”的方式,批准了奥拉单抗用于晚期软组织肉瘤患者的一线治疗用药。所谓的加速批准,也即基于通过二期临床试验结果,获得快速批准进入市场。

2016年9月,欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)发布意见,支持有条件批准奥拉单抗联合阿霉素,用于不适合放疗或手术根治的晚期软组织肉瘤患者的治疗。一个月后,该药物相同的适应症在美国也获得批准。2016年10月19日,美国FDA通过加速审评,批准奥拉单抗。

“软组织肉瘤40年来最大突破”“一线肉瘤靶向药”“让总生存率几乎翻几倍”诸多光环曾围绕在奥拉单抗周围。在国内,奥拉单抗也进入国家药品监督管理局药品审评中心公布的第一批临床急救药物之一。

一时间,兴奋、激动,用修毅的话说,感觉终于有救了。自奥拉单抗在美国、欧盟上市之后,修毅和中国的其他软组织肉瘤病友们,三年来,1000余天,都在期待着这款针对软组织肉瘤的新药早日进入中国。

直到2019年4月25日,所有的希望戛然而止。礼来在官网宣布,晚期软组织肉瘤新药奥拉单抗全面撤市。

礼来官网截图:宣布晚期软组织肉瘤新药奥拉单抗全面撤市

等待许久之后,最后等来的不是救命药,而是希望的落空,随时面临的,是截肢甚至死亡的命运。

无法确认疗效

美国、欧盟药监局不建议使用

让修毅不能理解的是,为何已上市的药品,会因临床试验失败而撤市?健康时报记者了解到,这源于“加速批准”的政策。

让奥拉单抗一战成名的,是在治疗软组织肉瘤二期临床试验获得的巨大成功。

按照美国食药监局(FDA)及欧洲药品管理局(EMA)“加速批准”的条件,当研究中的处方药物显示出能治疗严重疾病或填补医疗需求时,药物有效的临床前研究结果级别弱于一般研究,但是加速批准时,FDA会要求制药企业进行审批后的确认性研究。

也就是说,如果通过二期临床获批进入市场之后,需要继续进行更大规模的上市后再研究,以确保该药物能够广泛应用。如果上市后研究的临床数据不能佐证最初的批准决定,这个新药可能就会被撤市。

然而,奥拉单抗只有这一个标签,就是用于治疗晚期软组织肉瘤,去掉这个适应征,也就意味着彻底撤市。

遗憾的是,根据礼来官网宣布的结果,奥拉单抗在上市后的大型三期ANNOUNCE研究中让人吃惊和大失所望。

2019年1月18日公布的ANNOUNCE研究初步结果显示,在全部治疗人群中没有显示像二期临床一样明显延长生存期的效果。

在研究结果公布的当天,礼来肿瘤业务负责人Anne White表示“会认真分析详细的临床数据,找到前后两项临床研究的差异,并与全球监管机构沟通,以决定奥拉单抗下一步命运”。

随后,美国FDA和欧盟EMA的判定,基于奥拉单抗的三期临床试验结果,不能够有效延长软组织肉瘤患者的总生存期,奥拉单抗的临床获益没有得到最终的确证。

“不建议软组织肉瘤的新患者使用奥拉单抗进行治疗”,2019年1月23日至24日,欧洲药品监督管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)先后在官网发布此条信息。

欧洲药品管理局在其官网上发布新闻,建议医生不要向新就诊患者处方奥拉单抗,目前正在接受治疗的患者,如果显示出了临床获益,医生可以考虑继续使用。欧洲目前大约有1000例患者正在接受奥拉单抗的治疗。

据美国癌症学会统计,2019年美国有12750例新确诊的患者,死亡病例超过5000例。根据礼来2018年财报显示,奥拉单抗全球销售收入达3.05亿美元,增长50%。

美国FDA建议,患者是否继续使用奥拉单抗,应咨询医生。EMA将向可能处方奥拉单抗的医务人员发送信函,告知当前研究结果和治疗建议。美国FDA正在评估数据,并与生产企业共同研究适宜的后续措施。

与此同时,礼来宣布了撤市的应对计划。在接受奥拉单抗治疗的患者,可以与主治医生沟通,在患者完全知晓风险和三期研究结果,并符合各国政府法律和药品监管规定的前提下,按照患者自己的意愿,由他们自己决定是否继续接受治疗。

除此之外,正在参加奥拉单抗临床试验的患者以及新患者,不得再接受奥拉单抗的治疗。这也意味着,修毅等众多中国软组织肉瘤患者,将彻底无缘用上奥拉单抗这个药品。

国内尚无批准靶向药

中国患者无药可用

“1月22日,求医问药,没有药只能放弃。欲哭无泪。”

“3月31日,希望早点有良药解决疾病,病友都能有药用。”

“4月17日,今天下午疼痛又开始,等身体舒服了,一定得出去转转。”……

自患病以来,修毅详细记录每天的求医问药历程。对于修毅这一类软组织肉瘤患者而言,缺医少药,举步维艰。

“肉瘤的发病率如此之低,某些亚型甚至罕见到美国排名前三的大医院也基本只能在尸检中才碰得到,更别说治疗药物和方案了”。一名软组织肉瘤患者直言。

美国国立癌症研究所(NCI)公布的癌症药物名录显示,拥有超过50种亚型的肉瘤,在全世界适用的药物总共加起来不足10种。在这当中,靶向药物仅有3种,皆为软组织肉瘤的用药。而作为其中之一的奥拉单抗,也正在退出全球市场。

目前在中国,上述药物均未以治疗软组织肉瘤的“身份”进入中国,国内尚没有批准用于软组织肉瘤的靶向药。国内一些药企开展软组织肉瘤药物研发,但均处于临床试验阶段,均未上市。

根据国家药监局药审中心公开数据,软组织肉瘤发病率低,预后差,晚期患者中位生存期1年左右,缺乏有效治疗药物。但是,2018年6月,备受期待的我国《第一批罕见病目录》终于出台,121种罕见病被收录在册,当中尚未见肉瘤的身影。

“我们这个病的治疗,都只能是摸着石头过河,”修毅说,除了为数不多的几种化疗药物外,就只能寄希望于还没批准用于软组织肉瘤的靶向药。

重庆市肿瘤医院肿瘤内科主任王东林透露,“目前对于早期患者以手术治疗为主,但对于不可切除或远处转移的晚期软组织肉瘤,目前仍然采用化疗作为一线治疗方案。对于化疗失败后的患者,目前我国共识尚无标准的推荐二线治疗方案。”

其他已在国内上市的药物,帕唑帕尼是目前惟一一个被FDA批准用于二线治疗晚期软组织肉瘤的靶向药物,但其在国内尚未获批软组织肉瘤的适应征。虽然国外早已明确将其列入软组织肉瘤用药,但在中国没有进入肉瘤病人的医保药中。

“每个月都要花费数万元从国外购买靶向药物,见过有很多病友都只能靠买其他病友耐药或病逝后剩余的药物来维持”。修毅说,国外的药物没有引进国内的,病友只能通过去国外买药来维持,但能去国外的都是少数病人。

三年多来,修毅已经花掉了家里的50多万。为了治病,年迈的母亲开始讨论卖房的问题,后期治疗费用预估高达100万。“疾病一次次折磨,让我在痛楚中感到无助,看到母亲为了照顾我一次次累垮,让我辗转难眠,身边病友陆续离世,更让我感受到生命的脆弱”,修毅说。

修毅的愿望,就是能通过一种一种方案尝试着继续延长一点生存期,挺到有新药、疗法出现。总之他希望有生之年能看到软组织肉瘤被攻克的那天。

修毅说:如果能走路,还想到外面去看看。

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